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利伐沙班合成工藝改進:來自利奈唑胺工藝的靈感

時間:2017-07-12    作者:聯創生物醫藥信息部

利伐沙班(Rivaroxaban)是拜耳制藥與楊森制藥聯合開發的一款新型、口服型凝血Xa因子直接抑制劑,研究人員已開發多條利伐沙班合成路線。最近,我國湖南方盛制藥有限公司的藥物開發人員受利奈唑胺合成工藝啓發開發了圖四所示利伐沙班合成路線。

利伐沙班(Rivaroxaban)是拜耳制藥與楊森制藥聯合開發的一款新型、口服型凝血Xa因子直接抑制劑,自2008年起,相繼通過了加拿大、歐洲EMEA和美國FDA批准等地的上市批准,用于全髋關節置換及全膝蓋置換成人患者術後靜脈栓塞的預防及治療。

             

            

                                圖一 利伐沙班(Rivaroxaban)結構式

利伐沙班(Rivaroxaban)的結構式如圖一所示,該藥物屬于選擇性凝血因子Xa抑制劑,對單獨的凝血因子Xa及結合型凝血因子Xa均有抑制作用,但對血小板沒有直接作用。

目前,研究人員已開發多條利伐沙班合成路線,在報道的路線中,大多具有2和3兩個關鍵中間體。關鍵中間體2需要經過與過量的氨反應,或者與疊氮化合物反應後再還原得到中間體3。因此,很多工藝開發人員在嘗試通過新的方法來得到關鍵中間體3。

                 

                                          圖二 關鍵中間體2、3

專利WO 0147919中最先提到了通過關鍵中間體3來合成利伐沙班。如圖三所示,化合物6可以通過化合物4與化合物5縮合得到,繼而在CDI/DMAP條件下得到化合物7,在甲胺溶液中脫去苯二甲酰胺基保護後便可得到關鍵中間體3,最後與噻吩化合物8縮合即可得到利伐沙班。

        

                                          圖三 WO 0147919專利路線

但研究人員指出,該路線使用到的鄰苯二甲酰亞胺很難重複使用,不符合綠色、經濟化學理念。除此之外,有多條使用關鍵體3來合成利伐沙班的路線報道,但均存在諸多不足,比如:需要經過繁瑣的色譜柱分離;使用爆炸性、易燃反應試劑;産率低等。因此,必有要對利伐沙班的制備進行進一步工藝改進。

         

                                            圖四 新工藝路線

我們知道,惡唑烷酮存在于多種藥物分子中,如抗菌藥物利奈唑胺、利伐沙班以及抗生素紅黴素。最近,我國湖南方盛制藥有限公司的藥物開發人員受利奈唑胺合成工藝啓發開發了圖四所示利伐沙班合成路線。化合物4在堿性條件下與氯甲酸乙酯反應得到中間體9,與亞胺化合物10縮合即可構建關鍵中間體3,然後與化合物8縮合得到利伐沙班。

         

                       圖五 使用氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯及氯甲酸苄酯比較

值得一提的是,方盛制藥的研究人員分別使用了氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯及氯甲酸苄酯來合成關鍵中間體3(圖五),産率分別爲82%、75%和28%。也就是說氯甲酸乙酯的産率最高。

除此之外,研究人員還對該路線中産生的雜質進行了較爲系統地分析,並對一些雜質進行了合成確認,以便在合成中更好的控制這些雜質的生成。

 

總之,方盛制藥的藥物研究人員從利奈唑胺的合成工藝中獲得靈感,開發了一條以4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮爲起始原料,僅需3步反應的利伐沙班(Rivaroxaban)高效合成工藝。該工藝路線短、産品純度高,且總産率高達57.7%。值得特別提出的是,該工藝采用了與利奈唑胺合成工藝中構建惡唑烷酮相似的方法,該思路值得藥物工藝開發人員借鑒,其實,在藥物的工藝開發中也少不了互相借鑒,觸類旁通。






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