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無細胞合成生物技術——革新生物醫藥産業的新興策略

時間:2017-08-02    作者:聯創生物醫藥信息部

基因編輯和測序技術的進步,使得合成生物學家可快速可靠地設計改造生物體系,大大推動了醫藥健康領域的發展。而在過去多年合成生物學的發展中,特別是在生物醫藥領域,主要還是以細胞爲宿主進行工程化設計。但是對細胞進行工程化是費時和困難的。主要原因在于細胞的生長及適應性過程通常與工程設計目標是不一致的。並且由于活細胞生命系統的複雜性、基因元件難以標准化、細胞膜的阻礙等,其大大限制了生物組件的改造。爲克服這些問題,一項新的合成生物學手段正在興起:無細胞合成生物學 (Cell-free synthetic biology) 。

爲什麽要做無細胞合成?一句話:做細胞難做的事

什麽是無細胞合成生物學?簡單地講,就是利用細胞資源,在體外開放體系實現基因轉錄、蛋白質翻譯和代謝過程。無細胞合成系統建立的基本流程是:首先從細胞中提取蛋白質合成所必需的催化成分;然後補充添加氨基酸、能量底物、DNA模板等來啓動基因轉錄和蛋白質翻譯的持續進行。由于它的開放性和可控性,給生物合成操作提供了極大的工程自由度和可控度,包括:1) 避免了細胞生長和目標産物合成對資源的競爭,提高目標産品的最大化合成效率;2) 因無細胞生長問題,可高量合成對細胞有毒性的生物産品;3) 更易直接控制基因轉錄及蛋白質的翻譯、折疊和組裝;4) 因無細胞膜的阻礙,可將非天然元件或材料輕易嵌入生物分子或體系。這些特性特別適用于高附加值的生物醫藥産品的設計和合成。

膜蛋白合成是無細胞合成系統的主要應用領域之一。膜蛋白占所有潛在藥物靶標的四分之三,然而由于其複雜的結構在細胞內進行過量表達時,會存在構象折疊等問題,容易形成包涵體。在無細胞體系中可直接控制膜蛋白的合成和折疊,通過直接添加分子伴侶、表面活性劑或脂質體,防止膜蛋白多肽的聚集,輔助結構折疊且完整性;通過直接調節氧化還原環境,以形成正確的二硫鍵。因而,無細胞合成已成爲膜蛋白合成非常有效技術手段。另外,因爲不涉及細胞生長和易控制蛋白構象折疊的優勢,無細胞合成體系特別適用于高量表達對細胞有毒性蛋白和複合蛋白的合成。

無細胞體系蛋白質合成目前另一大關注點是非天然氨基酸的嵌入。通過將帶有豐富側鏈的非天然氨基酸在蛋白質中的嵌入及後修飾,爲新型結構和功能的蛋白質的應用科學研究拓展給予了新的契機。目前常用的嵌入手段是在細胞體系,采取全局抑制 (global suppression) 、正交翻譯體系 (orthogonal translation system) 等策略。而在細胞體系中,很多因素限制了非天然氨基酸的高效嵌入,使得在産業化方面發展不甚理想,主要問題包括:

複雜代謝造成低的嵌入效率;

大基團非天然氨基酸因爲低的細胞膜滲透性,無法進入細胞內部;

高濃度非天然翻譯元件引起細胞毒性等。

而面對這些問題,利用無細胞合成體系的優勢,包括:

無複雜代謝只專注于目標産品合成;

無細胞膜;

高細胞毒性忍耐性等,可以更容易克服細胞體系存在的問題。

因此,通過無細胞體系將非天然氨基酸嵌入蛋白質的技術手段,越來越多受到産業界的關注。

              

對于無細胞合成生物技術在生物醫藥産業領域的發展,最具代表性的企業是美國一家叫做Sutro Biopharma的公司 (http://www.sutrobio.com) 。該公司成立于2004年,目前發展的主要著眼點在于抗體-藥物偶聯 (ADC) 藥物上。ADC藥物的技術關鍵點在于偶聯連接物上。不同于其他公司,Sutro Biopharma所采取的技術手段是利用無細胞合成技術將帶有反應基團的非天然氨基酸嵌入抗體,然後與藥物進行偶聯。該技術手段一方面解決了通過天然氨基酸側鏈基團反應造成的異質反應産物問題;另一方面解決了細胞體系非天然氨基酸嵌入的低效率難以實現産業化的問題。因爲技術的有效性,該公司近年來已獲得多億美元的投資,被專業媒體評爲最有前途的十五大生物技術公司之一。

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