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行業聚焦

拜耳和強生提交利伐沙班CAD/PAD新適應症

時間:2017-12-15    作者:聯創生物醫藥信息部

德國拜耳與合作夥伴美國強生近日聯合宣布,雙方已向美國食品和藥物管理局(FDA)提交了口服抗凝血劑Xarelto(品牌名:拜瑞妥,通用名:rivaroxaban,利伐沙班)的一份補充新藥申請(sNDA)。該sNDA尋求FDA批准利伐沙班(2.5mg,每日2次)聯合低劑量阿司匹林(100mg,每日一次),用于2個新的適應症:(1)用于冠狀動脈和/或外周動脈疾病(CAD/PAD)患者,降低主要不良心血管事件(MACE)風險,包括CV死亡、心髒病發作及中風;(2)用于PAD患者,降低急性肢體缺血風險。


此次sNDA的提交,是基于III期臨床研究COMPASS的數據。該研究是迄今爲止調查利伐沙班療效和安全性的最大規模臨床研究,由拜耳和強生與加拿大人口健康研究所(PHRI)合作開展,共入組了全球30多個國家600多個網點27395例患者。研究中,患者以1:1:1的比例隨機分配接受利伐沙班(2.5mg,每日2次)+阿司匹林(100mg,每日一次)聯合治療、利伐沙班(5mg,每日2次)單藥治療、阿司匹林(100mg,每日一次)單藥治療。入組研究前接受質子泵抑制劑(PI)治療的患者將繼續使用現有藥物,未接受PI的患者將隨機接受泮托拉唑(pantoprazole)或安慰劑。研究的目的是評估利伐沙班用于CAD、PAD及CAD/PAD患者預防MACE(包括CV死亡,心肌梗死[MI]和中風)的療效和安全性。

今年2月,由于卓越的療效,COMPASS研究比原計劃提前大約一年時間達到主要終點,並根據獨立數據監測委員會(DMC)建議已提前終止。COMPASS研究主要數據:

主要療效結果:

(1)預防中風、CV死亡和MI複合終點方面,利伐沙班(2.5mg,每日2次)+阿司匹林(100mg,每日一次)組合療法顯著優于利伐沙班(5mg,每日2次)單藥療法和阿司匹林(100mg,每日一次)單藥療法(HR=0.76,95%CI:0.44-0.76,p<0.001)。

(2)利伐沙班(2.5mg,每日2次)+阿司匹林(100mg,每日一次)組合療法使中風、CV死亡、心髒病發作風險分別降低42%(HR=0.58,95%CI=0.44-0.76,p<0.001)、22%(HR=0.78,95%CI=0.64-0.96,p=0.02)、14%(HR=0.86,95%CI=0.70-1.05,p=0.14),利伐沙班(5mg,每日2次)單藥療法也降低了中風、CV死亡、MI複合終點,但結果不具有統計學顯著差異。

(3)與阿司匹林(100mg,每日一次)單藥療法相比,利伐沙班(2.5mg,每日2次)+阿司匹林(100mg,每日一次)組合療法也顯著改善了淨臨床受益(HR=0.80,95%CI=0.70-0.91,p<0.001;淨臨床受益定義爲中風、CV死亡、MI、重要器官致死性出血或症狀性出血),利伐沙班(5mg,每日2次)單藥療法與阿司匹林(100mg,每日一次)單藥療法相比未能改善淨臨床受益。

安全性結果:主要安全性預後是修訂版的國際血栓與止血學會(ISTH)大出血標准,包括致命性出血、重要器官的症狀性出血、血液進入手術部位需要再次手術、出血導致住院治療。數據顯示,各個組出血發生率均很低;與阿司匹林(100mg,每日一次)單藥療法相比,盡管利伐沙班(2.5mg,每日2次)+阿司匹林(100mg,每日一次)組合療法使大出血風險顯著增加(HR=1.70,95%CI=1.40-2.05,p<0.001),但大部分大出血進入胃腸道,致死性出血、顱內出血、重要器官症狀性出血無明顯增加。重要的是,在PAD患者群體中,主要不良肢體事件以及所有由血管導致的截肢顯著降低。

利伐沙班:全球應用最廣泛的NOAC

利伐沙班是首個也是唯一一個被評估用于穩定/慢性CAD或PAD患者群體用于心血管疾病二級預防的非維生素K拮抗劑類口服抗凝劑(NOAC)。COMPASS研究是拜耳/強生利伐沙班廣泛評估項目的一部分,除了該研究之外,拜耳也在評估利伐沙班用于心血管領域的其他研究,包括VOYAGER PAD和COMMANDER-HF。

CAD是導致心血管疾病的最常見原因,在全球範圍內,每年有高達730萬人死于CAD。在高收入國家中,多達1/3-1/2的中年男性和女性,在其一生中存在發生CAD的風險,而且全球CAD患者的數目也在不斷攀升。截止2020年,CAD的治療負擔將達到820萬傷殘調整壽命年(DALYs)。而PAD,盡管確診率低,但仍影響著歐洲和北美超過2700萬人,是心血管疾病的一個重要風險標志。在全球範圍內,篩查研究表明,55歲以上老年群體中,大約20%患有PAD。與CAD一樣,PAD的發病率也與年齡密切相關,隨著人口老齡化,患者的數目正在不斷上升。

而利伐沙班將爲CAD和PAD患者群體提供一個重要的治療選擇,用于降低其主要心髒不良事件風險。

利伐沙班目前已獲批7個適應症,與其他NOAC相比,能夠爲廣泛的患者群體提供幫助,預防多種靜脈血栓栓塞(VTE)和動脈血栓栓塞(VAT)疾病疾病。利伐沙班由拜耳和強生合作開發,強生負責美國的銷售,拜耳負責美國以外地區的商業化銷售,已獲全球130多個國家批准。

利伐沙班的適應症包括:(1)用于伴有一個或多個風險因素的非瓣膜性心房顫動(AF)成人患者,預防卒中和全身性栓塞;(2)用于成人患者肺栓塞(PE)的治療;(3)用于成人患者深靜脈血栓(DVT)的治療;(4)用于成人患者預防PE和DVT複發;(5)用于擇期髋關節置換術的成人患者,預防VTE;(6)用于擇期膝關節置換術的成人患者,預防VTE;(7)在急性冠脈綜合征(ACS)後心髒生物標志物升高且既往未發生卒中或短暫性腦缺血性發作(TIA)的成人患者中,聯合乙酰水楊酸(ASA)或ASA+一種噻吩並吡啶(氯吡格雷或噻氯匹定),預防動脈粥樣硬化血栓性事件(心血管死亡、心肌梗死、卒中)。


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