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行業聚焦

從臨床價值角度談選擇阿法替尼的十大理由

時間:2018-04-08    作者:聯創生物醫藥信息部

背景技術

肺癌從病理上可以分爲非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌,NSCLC占所有肺癌的85%左右,小細胞癌占15%左右。肺癌是全世界致死率最高的癌症,不屬于罕見疾病,但EGFR陽性的非小細胞肺癌屬于罕見的突變,大概占所有NSCLC患者的13%左右,KRAS突變是所有非小細胞肺癌突變類型中占比最大的一種類型,但至今無有效的靶向治療藥物。理論上可通過調控Ras-Raf-MEK-ERK通路中關鍵蛋白激酶MEK水平來抑制KARS突變型腫瘤的生長,所以目前開發的MEK抑制劑AZD6244進行了相關的研究,在二期臨床獲得成功以後,又開展了三期臨床試驗SELECT-1,可惜遭遇滑鐵盧,結果前不久發表在JAMA上。與非小細胞肺癌原發性突變相關的基因及分布情況見圖1。 

EGFR基因的激活突變主要發生在外顯子18-21中,EGFR基因突變分爲3類,其中大部分對EGFR治療敏感的突變主要爲I類和II類。I類突變主要是外顯子19的缺失突變,主要包括亮氨酸747至谷氨酸749氨基酸殘基的缺失,占所有EGFR突變的40%。II類突變爲單個核苷酸的替代突變所導致的氨基酸的改變。這類突變主要發生在外顯子21的密碼子858,精氨酸取代了亮氨酸(L858R)。L858R突變大約占所有EGFR突變的45%。其他的II類突變包括甘氨酸G719轉變爲絲氨酸、丙氨酸或者半胱氨酸,大約占所有EGFR突變的4%。III類突變爲外顯子20結構內的堿基的複制或/和插入,這類突變占EGFR突變的5%。多種其他的激活突變出現頻率非常低,例如外顯子20中的V765A和783A<1%。通常說的常見突變一般是外顯子19的缺失突變和L858R突變。 

有趣的是,針對KRAS和BRAF基因突變,EGFR突變具有典型的排他性,也就是說同時兩種或多種突變的可能性極低。

圖一.與非小細胞肺癌原發性突變相關的基因及突變情況

阿法替尼介紹

阿法替尼(商品名GIOTRIF®)是第二代EGFR-TKI,臨床前研究表明,相對于吉非替尼和厄洛替尼,阿法替尼對存在T790M突變的NSCLC細胞系具有很好的抑制作用(激酶的EC50爲9-10nM,細胞活性EC50爲92-225nM,詳細的數據對比情況見表格1;對HER2的活性同樣明顯高于吉非替尼和厄洛替尼;但後期進行的所有相關臨床研究均表明,阿法替尼對T790M突變的NSCLC的治療作用非常有限,其設計的初衷是對抗一代EGFR-TKI産生的獲得性耐藥,設計的目標最終沒有實現,而阿法替尼毒性高于一代,在日常臨床實踐中的真正價值曾長期備受爭議。好在後期勃林格殷格翰通過不懈的努力,通過對阿法替尼的後續研究逐漸逆轉局面,這一次筆者抛開藥物經濟學、上市時間等評價因素,僅從臨床價值的角度來闡述選擇阿法替尼的十大理由。

表格1.阿法替尼、吉非替尼和厄洛替尼的無細胞活性和細胞活性對比

選擇阿法替尼的十大理由

理由1:對于一線治療NSCLC,相比于標准療法,即基于鉑劑的雙藥化療,阿法替尼明顯增加了PFS

數據:來之于LUX-Lung 3和LUX-Lung 6兩個大型研究。LUX-Lung 3中,入組患者均爲常見突變,阿法替尼組及順鉑/培美曲塞組中位PFS分別爲13.6和6.9 (HR=0.47;95% CI,0.34–0.65;P<0.001),在ITT人群中死亡或腫瘤進展的相對危險減少42%(HR=0.58,p<0.001)。在LUX-Lung 6中,相對于吉西他濱/順鉑,阿法替尼組死亡或腫瘤進展的相對風險降低72% (HR=0.28;P<0.0001),兩個試驗的生存曲線如下。

理由2:一線治療del19(外顯子19)患者,相比于化療標准療法,阿法替尼靶向治療表現出顯著的OS獲益。

源于LUX-Lung 3數據:Del19患者死亡的相對風險降低46% (HR = 0.54;P = 0.0015),阿法替尼與培美曲塞/順鉑的中位OS分別爲33.3和21.1 個月(HR = 0.54;95%CI,0.36–0.79;P = 0.0015),生存曲線如下。

源于LUX-Lung 6數據:Del19患者死亡的相對風險降低36% (HR = 0.64;P = 0.023)阿法替尼組和吉西他濱/順鉑組的中位OS分別爲31.4和18.4個月(HR = 0.64;95%CI,0.44–0.94;P = 0.023)生存曲線如下。

理由3:來自于Solca F等人的研究,阿法替尼對所有絡氨酸激酶ErbB的成員均有抑制作用,包括EGFR、HER2和ErbB4,對ErbB3有間接抑制作用。阿法替尼不僅可以強有力的阻斷EGFR突變,而且作用時間更長。

理由4:二線用于既往化療過的鱗狀非小細胞肺癌患中,與厄洛替尼相比,阿法替尼(GIOTRIF®)的OS具有更明顯的優勢,生存質量和PFS明顯改善。鱗狀細胞癌(SCC)是第二主要的亞型,約占所有肺癌的30%,僅次于第一大亞型“腺癌”(40%)。鱗狀細胞癌在靶向治療方面缺少有效的治療方案,NCCN指南推薦一線治療爲含鉑雙藥(卡鉑或者順鉑)化療,與順鉑/培美曲塞相比,順鉑/吉西他濱對鱗狀細胞癌患者有更顯著的療效。目前,EGFR-TKI之中只有阿法替尼被批准用于鱗狀細胞癌患者的治療,肺癌是全球致死率最高的癌症,美國和中國患者群體數量很大,發病率也很高,我國每年新發肺癌病例73.3萬,未來應該有很大的市場。生存曲線如下:

理由5:LUX-Lung 2, 3 & 6臨床數據均表明阿法替尼對罕見的EGFR突變有效,可以用于一代和三代無法應對的突變類型。阿法替尼對未知突變的治療作用數據見下表。

理由6:應用于EGFR+患者的一線治療,相比于化療標准療法,阿法替尼明顯改善生存質量和症狀。症狀改善情況如下圖。從結果可以看到,和化療比較,超過50%的患者經過阿法替尼治療以後,呼吸困難、咳嗽、疼痛這些症狀均得到明顯的改善。

這裏有幾個名詞需要特殊解釋一下,QOL=生活質量;癌症患者生活質量(quality of life, QOL)測定量EORTC QLQ C30(以下簡稱QLQ C30)是歐洲癌症研究治療組織開發的癌症患者QOL測定量表體系中的核心量表;TTD=從隨機化開始到第一次低于基線評分10分的時間。

理由7:LUX-Lung 3, 6 & 7臨床試驗數據均表明:阿法替尼最常見的不良反應均有有效的方法控制,三個臨床試驗的數據顯示“因副作用需要停止治療的比例分別爲8%、6.3%、6.3%”。雙藥化療爲12% 。阿法替尼通過劑量調整以後,降低副作用的同時,不會影響療效。這項研究意義非常重大,讓醫學界重新開始審視阿法替尼。曲線見下圖。

給藥方式如下圖:由于阿法替尼除了推薦劑量的規格之外,還有低規格可供劑量調整,增加了劑量減低策略。

理由8:LUX-Lung 7試驗表明:和吉非替尼相比,阿法替尼組的PFS、ORR和TTF均明顯延長。阿法替尼組兩年的PFS率是吉非替尼的二倍(18% VS 8%)。ORR方面,阿法替尼70% VS 吉非替尼56%。所有的亞組均觀察到獲益。和一代EGFR-TKI一線治療的臨床療效對比取得了成功,LUX-Lung 7是全球首個頭對頭比較第二代不可逆並全面阻斷全部EGFR家族的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)阿法替尼與第一代可逆性EGFR-TKI吉非替尼一線治療表皮生長因子受體(EGFR)突變陽性非小細胞肺癌(NSCLC)的臨床試驗,由張力教授在第六屆歐洲肺癌大會上宣布該積極結果。

理由9:LUX-Lung3 & 6數據表明,對表皮生長因子受體(EGFR)突變陽性伴腦轉移的非小細胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療,相對于化療,阿法替尼明顯改善PFS,LUX-Lung 3:15.2個月 阿法替尼[95% CI: 7.7–29.0]  VS  5.7個月 化療 [95% CI: 2.6–8.2]; LUX-Lung 6:15.2個月阿法替尼 [95% CI: 3.8–23.7]  VS  7.3個月化療 [95% CI: 3.7–10.9]),生存曲線如下。

理由10:T790M耐藥突變的發生率和第一代TKIs相似。

參考文獻:

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