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                              最新糖尿病新藥Ertugliflozin合成路線及晶型專利彙總

                              時間:2018-04-16    作者:聯創生物醫藥信息部

                              2017年12月20日,FDA批准了新型SGLT-2抑制劑類糖尿病藥物Ertugliflozin,其爲全球第七個此類藥物。Ertugliflozin是由輝瑞和默克公司聯合開發的。2018年,該産品在美國推出,作爲飲食和鍛煉的輔助手段,以改善2型糖尿病成人的血糖控制。其外,該藥物還在臨床研究對于肥胖症的治療,但是這項研究最近沒有更新報告。2016年SGLT-2抑制劑的銷售額爲25.5億美元,占糖尿病藥物市場6%的份額,其中卡格列淨的銷售額超14億美元,達格列淨的銷售額爲8.35億美元。

                               

                              Ertugliflozin結構式和3D模型如下:

                              合成思路推導如下:


                              這個分子看上去化學問題不是特別大,但是其主要解決的問題是1中的橋環的構建。 下面是筆者就該分子的文獻報道合成路線的彙總,供大家參考和借鑒。 

                              該路線總共13 步,其中羟基的保護和脫保護共7步,保護基團的選擇非常重要。關鍵步驟是化合物11到化合物12的醚鍵的斷裂和化合物12到化合物14的環醚鍵的形成。

                              該路線整體比較和諧,沒有特別複雜的步驟,其中中間體26的結構筆者沒有畫出來,大家感興趣的可以思考一下,化合物25到化合物26,化合物26到化合物27的具體曆程,這是糖類化合物中開環再關環的特別經典的操作。

                              這條路線的最大特點是,一開始就把環醚鍵打開,到最後幾步才把環醚鍵關上,這樣就可以避免糖類化合物的比較難純化的問題。


                              晶型專利彙總

                              1.專利號:US2010056618;申請人:輝瑞;申請公布日期:2010年3月4號;保護Ertugliflozin的L-焦谷氨酸和脯氨酸形式。其模型如下:


                              2.專利號:WO 2014159151;申請人:MSD international gmbh;申請公布日期:2010年3月10號;保護Ertugliflozin的L-焦谷氨酸形式的制備方法。 


                              3.專利號:WO 2016189463;申請人:印度太陽藥業;申請公布日期:2016年12月1號;保護Ertugliflozin的L-焦谷氨酸形式的制備方法和Ertugliflozin的脯氨酸(1:2)的制備方法。


                              4.專利號:CN 105646603;申請人:孫霖,申請公布日期:2016年6月8號;保護Ertugliflozin的晶型A。


                              5.專利號:CN 105646604;申請人:孫霖,申請公布日期:2016年6月8號;保護Ertugliflozin的晶型B。


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