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    靶向藥物X-396(ensartinib)一線治療ALK陽性肺癌有效率達80%

    時間:2018-04-27    作者:聯創生物醫藥信息部

    ensartinib,代號是X-396,也是ALK融合突變陽性非小細胞肺癌的靶向藥物,關于這個藥物的信息並不是很多,最近也是剛剛發布了人體內的I/II期臨床試驗結果,未經ALK靶向治療的患者可以達到80%的有效率,無進展生存時間爲26.2個月,而且表現出良好的腦轉移竈控制能力。

    下面癌度與大家一起來看看這一項研究,ALK靶向治療大家族,又有了一股新力量。

    背景知識,溫故知新

    先簡單說一下背景知識,肺癌分爲小細胞肺癌和非小細胞肺癌,而肺腺癌屬于非小細胞肺癌的一種亞型,主要的基因突變是EGFR和ALK。

    ALK基因與其它基因往往發生融合,融合基因驅動了腫瘤的發生,所以一般基因檢測需要檢測出ALK發生了融合突變才可以使用靶向藥物,如果是一個無意義的點突變是不能用藥的。

    ALK的靶向藥物有很多,包含克唑替尼,艾樂替尼、色瑞替尼、勞拉替尼等等。

    克唑替尼目前用于一線治療,但是往往患者很快就耐藥了,耐藥的原因包含ALK基因激酶結構域的改編、ALK融合基因的擴增、EGFR等旁路信號通路的激活等等。

    由于克唑替尼治療的患者往往表現出腦轉移,因此後續ALK的靶向藥物往往集中在對ALK激酶結構域的結合,以及對腦部病竈的控制,也就是入腦能力。

    體外細胞學實驗中,抑制ALK陽性肺癌細胞系的生長能力方面,X-396是克唑替尼的10倍。對于導致克唑替尼耐藥的L1196M和C1156Y突變,X-396也表現出較強的抑制活性。

    X-396的體外實驗數據

    在體外實驗中,X-396可以強效地抑制ALK的多種突變體。多數情況下的IC50數值小于4nM(IC50數值越低,說明對那個突變的抑制活性越好)。

    ALK融合基因野生型,F1174,C1156Y,L1196M,S1206R和T1151突變體對X-396的抑制活性非常好,IC50數值小于0.4nM。而G1202R的IC50數值是3.8nM,比上面幾種突變體高出10倍。說明對G1202R的抑制能力弱一點。

    除去ALK之外,X-396還可以有效抑制TPM3-TRKA,TRKC和GOPC-ROS1,IC50數值小于1nM。需要較高濃度才可以抑制的是EphA2,EphA1,EphB1和c-MET,IC50數值在1-10nM。

    其實可以看出X-396的能力還是很多的,尤其是大家比較熟悉的ROS1和MET,不過需要注意的是ROS-1需要看看融合伴侶基因是什麽,如果不是GOPC與ROS1融合,X-396是否還可以抑制就不知道了。

    另外癌度也提醒大家一定要注意做基因檢測明確耐藥位點,再使用藥物,如果是血液樣本可以嘗試癌度商城的單分子環化建庫測序技術,以萬分之三的靈敏度可以有效測出ALK的耐藥突變位點。

    X-396首次人體試驗數據

    該臨床試驗在美國進行,13個入組單位招募了97名患者。

    劑量爬坡組包含37名患者,每日服用一次X-396,劑量從25毫克至250毫克不等;

    劑量擴展組包含60名患者,只入組ALK陽性的非小細胞肺癌,每日使用225毫克的X-396。

    之前接受過其它ALK抑制劑治療且出現腦轉移的病人也接受入組。60%的病人之前接受兩次以上的治療,36%的病人有腦轉移,其中部分腦轉移病人接受過伽馬刀或全腦放射治療。僅有一名腦膜轉移病人,且因爲不良反應而停藥,無法進行相應的療效評估。

    60名可評估的ALK陽性突變的患者,平均無進展生存時間(PFS)是9.2個月,36名達到了部分緩解(腫瘤病竈縮小30%以上),治療應答率爲60%。13名患者在經過2個療程治療後達到了病情穩定,也就是說X-396對于ALK陽性的患者,將産生部分緩解和病情穩定的患者彙總起來的數據達到了81.7%,這個也就是疾病控制率。

    對于病情獲得部分緩解或完全緩解的病人,從確定了緩解狀態到病情再次發生進展這段時間稱之爲持續緩解時間,即DOR,60名ALK陽性患者的DOR爲12.8個月。

    15名ALK陽性的患者從未接受靶向藥物治療,平均無進展生存期達到了26.2個月,平均持續緩解時間DOR爲24.4個月,使用X-396後有12個患者腫瘤病竈顯著縮小,部分緩解率達到80%。

    還有一名患者病情穩定,總的病情控制率達到了86.7%。

    剩下的2名ALK患者是病情進展,他們雖然FISH檢測ALK是陽性突變,但是使用二代基因測序結果ALK卻是陰性的。這也部分反映出ALK檢測的困難之處,雖然很多時候FISH是金標准,但它也不是100%的准確。

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