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酰胺合成方法總結

時間:2018-07-09    作者:聯創生物醫藥信息部

作者: 乙醇

前言

清晨,電腦桌前,屏幕上一張有點雜亂的LC-MS譜圖呈現在眼前,點點心裏盤算著,會是什麽呢?沒有要的MS,比原料的MS多155,也不是HOAT反應後的副産品多99的MS呀,會是什麽呢?拉出分子,按著機理慢慢湊呗。。。我去,隨著一聲抱怨,事情看來有了眉頭:變成脲了。。。



這時,亮哥走進辦公室,問到:“昨天的縮合反應怎麽樣呀?”“全部是副産物,一點産物都沒有”,點點回答到,“我試試看能不能在變回去”。副産物用用鹽酸加熱過夜,又變成原料了。



上圖是筆者以前做過的非常類似的幾個關于酰胺縮合反應的例子,之所以舉其爲例,是因爲其結構的類似性,但方法不同。一般說來,酰胺縮合反應是相對簡單的有機合成反應,但是其方法的廣泛性是難點。筆者將就縮合反應的方法做一個簡單的總結,大家都耳熟能詳的方法,筆者也就簡單的一帶而過。


關于藥化合成中的反應類型,一篇JMC(J. Med. Chem., 2011, 54,3451-3479)曾做過詳細的分析,樣本來自2008年GSK,Pfizer, AstraZeneca的139篇論文中所有的反應類型,其中應用最多的是酰胺鍵的形成,占到所有反應的16%。無獨有偶,另一篇JMC(J.Med. Chem., 2016, 59, 4443-44458)對1984年和2014年的文獻數據進行了分析對比,發現2014年反應頻率最高的是酰胺鍵的形成,約占到全部反應數的50%左右(圖1)。


圖1  圖片來源于:J. Med. Chem., 2016, 59, 4443-44458


酰胺化是有機合成中最基本,也是最重要的合成方法之一。合成酰胺的通用方法是先活化羧基,然後再與胺反應得到酰胺。




氨或胺與酸酐的酰化反應:酸酐與酰鹵類似,亦能作胺的酰化劑,但酸酐的活性比相應的酰鹵弱,因此其胺的反應速度比酰鹵慢,反應可被酸催化,常用的催化劑爲硫酸、過氧酸等,而最近發現LiCl爲一高效的催化劑 。伯胺、仲胺均能與乙酐順利反應,但脂肪族伯胺與乙酐反應往往生成N-乙酰化及N,N-二乙酰化的混合物,兩者的比例與伯胺的結構有關。當結構爲RCH2NH2的伯胺乙酰化時,主要生成N,N-二乙酰化産物;當結構爲RR1CHNH2的伯胺乙酰化時,則生N-乙酰化的混合物。結構爲RR1R2CNH2的伯胺乙酰化時,僅得N-乙酰化産物。


氨酯交換合成酰胺:一般酯的氨解通過氨的醇溶液或氨水來進行。氨的醇溶劑氨解反應可通過加入適量的甲醇鈉催化,用氨水直接氨解一般需要加熱(當該反應溫度到100度時,一定要用高壓釜做這一反應),這類反應一般可以通過硫酸銅來進行催化。反應的條件選擇主要看酯的活性程度,一般脂肪酸酯的交換要比芳香羧酸酯來得容易,甲酯要比乙酯來得快。對于脂肪酸酯,α位的位阻大小也決定了反應的快慢,酯通過甲酰胺在乙醇鈉的存在下,高溫也可得到相應的酰胺。這一方法對各類的酯都比較有效,只是産品的分離比直接氨解稍微麻煩一些,但反應較快。另外近年來,AlMe3-NH4Cl或Me2AlNH2在多官能團及複雜化合物的合成中用的較多,該方法條件較強,各類酯都能很快的氨解。其缺點是AlMe3易自燃,操作不是太方便。


氰基水解成伯酰氨的報道也很多,根據底物的不同,酸性、堿性、中性的條件都是有的,一般中性條件需要使用钯催化。



Ritter 反應:在強酸條件下,醇和腈反應合成酰氨。


Overman 重排,Schmidt重排,Beckmann重排,Wolff重排,Eschenmoser-Claisen 重排都是合成酰氨的經典反應。



醛和胺合成酰氨:Org.Synth. 2010, 87, 1-7文中有詳細的報道,感興趣的小夥伴可以自行查閱。


T3P-丙基磷酸酐:T3P是一前沿,高選擇性的偶聯試劑,其與其他縮合條件各項性能對比如下:



參考文獻:

1. Strategic Applicationsof Organic Named Reactions in Organic Synthesis;

2.部分內容來源于網絡收集。

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