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藥物研發中前藥設計策略(下)

時間:2018-09-18    作者:聯創生物醫藥信息部

藥渡

作者: Liubiggeneral

在藥物研發中前藥設計策略(上)中已通過舉例簡要介紹了含羧基、羟基和羰基藥物及開鏈藥物的前藥設計策略,本文將繼續介紹其他常見基團的前藥設計策略。

1環狀藥物的開環前藥設計

某些環狀藥物如果在環上引入某些前藥基團有困難時,可考慮制成各種開環衍生物作爲前藥,改善其脂溶性和水溶性。如毛果芸香堿是治療青光眼的常用藥物,滴眼時不易滲入角膜,生物利用度低,作用時間短,需頻繁給藥。將其制成開環雙酯衍生物穩定性增加,室溫可貯存5年以上,生物利用度提高,作用時間延長,在體內經酯酶水解、環合,能定量形成毛果芸香堿。

2氨基酰胺類藥物的前藥設計

2.1酰胺前藥設計

布洛芬爲芳基烷酸類非甾體抗炎藥,具有較強的抗炎鎮痛作用,它不僅能抑制前列腺素的合成,而且對組胺、羟色胺、激肽及補體等其他炎症介質都有不同程度的抑制作用。哌嗪類抗組織胺藥作用強而持久,較少産生嗜睡,屬于強效、長效H1受體阻斷劑,二苯甲基哌嗪是其抗變態反應的活性必要部分,將布洛芬與二苯甲基哌嗪拼合成酰胺産生協同作用,既增強抗變態反應的作用又有較強的抗炎活性,同時減少羧基對胃腸道的直接刺激。



2.2 偶氮化合物前藥設計

5-氨基水楊酸是治療潰瘍性結腸炎的有效藥物,但口服後通過胃腸道時大部分劑量已被吸收,因而在結腸不能達到有效濃度,將5-氨基水楊酸重氮化後,與水楊酸偶合成偶氮水楊酸,口服後幾乎不被小腸吸收或分解,到達結腸後才被分解成兩分子活性的5-氨基水楊酸,而無其他不良反應,療效顯著。


該前藥的分解是利用細菌體內的酶進行催化分解的。



2.3曼尼希堿前藥設計

許多酰胺、亞胺、內酰胺及其他酸性類似物與適當的醛、胺反應,得到相應的曼尼希堿可獲得理化性質較好的前藥,如: 抗癫痫藥酰胺咪嗪,水中幾乎不溶,只能口服給藥,將其與甲醛和二乙胺、二丙胺、哌啶反應形成不同的曼尼希堿,再做成鹽酸鹽,水溶性比母藥大10倍,血漿濃度比酰胺咪嗪高,顯效迅速療效好。



3季铵型藥物的前藥設計


解磷啶爲季铵型有機磷中毒的解毒劑,極性大不易進入中樞神經系統,將其氫化爲二氫解磷啶,爲叔胺型藥物容易透過血腦屏障,進入中樞神經系統,在腦內迅速轉化爲解磷啶,腦內濃度比服用解磷啶高13倍,本方法成爲改善季铵鹽類藥物在全身及特定部位吸收的有效方法。



4一氧化氮載體型前藥


非甾體抗炎藥(NSAIDS) 是治療風濕性、類風濕性關節炎和骨關節炎的重要藥物,療效肯定但長期用藥易引起胃腸道潰瘍、出血、穿孔等,因此患者很難堅持長期用藥,這是由于NSAIDS抑制了對胃腸道有保護作用的PGS,使腸道中的黏液、碳酸鹽分泌減少,黏膜血流量下降,白細胞向血管內皮處大量聚集而産生的。近來藥理學研究表明:NO是一種信使物質,參與體內多種生理功能的調節,能抑制胃酸分泌促進黏液分泌,調節黏膜血流量,抑制白細胞的黏附和激活調節生長因子,直接促進潰瘍愈合。設想在非甾體抗炎藥結構上偶聯一個能産生NO的部分,當藥物進入體內後,立即釋放NO和NSAIDS,NSAIDS可在體內通過抑制COX的活性繼續發揮作用,而NO則供給胃腸道的內皮,通過抑制嗜中性細胞聚集,增加黏膜血流量和黏液分泌,以及減少自由基生成等四個方面的作用,減少胃腸道副作用如:NO-Aspirin和NO-Diclofenac具有良好的抗炎抗血栓作用,但對胃腸道損傷明顯減少NO-KetoProfen和 NO-Indobufen 等抗炎活性都高于母體藥物,且無COX-2心髒病風險,是一類有前途的非甾體抗炎藥的替代藥。


前藥原理在新藥設計中廣泛應用,不僅能增加原藥的溶解性,以改變藥物的給藥途徑;改善藥物的生物利用度,增強藥效;還可以矯正藥物苦味,異味,使之易于服用,另外還可增加藥物的代謝穩定性,以延長藥物作用時間等等。總之,對于藥劑學不能改善的那些藥物的不利因素均可用前藥的方法加以糾正,因而,前藥原理是新藥設計的一條重要途徑。


參考資料

1. 曾衍霖. 我國新藥研究值得商榷的四個問題.

2. 徐文方. 新藥設計與開發.

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