english
企業簡稱:聯創醫藥,股權代碼:800055
行業聚焦

重磅發現之三:“替尼”類新藥(上)

時間:2018-11-13    作者:聯創生物醫藥信息部

藥渡   作者: 乙醇

前言:8月14日,恒瑞醫藥研發的1類新藥馬來酸吡咯替尼獲批上市,作爲一款萬衆矚目的明星爆款,其一上市就立刻吸引了無數的目光和贊譽。但筆者作爲一名藥物化學人,更加欽佩其第一發明人:鄧炳初博士。畢竟他才是吡咯替尼真正的“伯樂”,筆者通過檢索發現,除了重磅吡咯替尼以外,鄧博士還是重磅舒尼替尼的第一發明人。牛人畢竟是牛人。

說起“替尼”類新藥,作爲靶向抗腫瘤藥物的開山鼻祖伊馬替尼是不得不提的,其研發的成功直接打開了以激酶爲抗腫瘤靶標開發癌症靶向治療藥物的大門。腫瘤藥物的研發經過烷化試劑、金屬鉑絡合物、天然産物提取物、抗代謝類藥物至小分子靶向藥物的叠代,小分子靶向藥物“替尼”類新藥到目前爲止已經有近40種成功上市,它們的成功拉開了小分子靶向藥物治療癌症的時代序幕。作爲當前治療腫瘤最主流、最重要的兩大類藥之一的“替尼”類藥物,其藥物分子實體的發現又經曆了哪些不爲人知的曆程呢。

俗話說得好,沒有無緣無故的愛,也沒有無緣無故的恨,當然也不會有無緣無故的“替尼”類藥物分子的發現。首先,是長達30年的基礎研究(當然,基礎研究並不是專門爲了伊馬替尼而研究的,但是基礎研究爲伊馬替尼的發現提供了實際的科學基礎)。

1960年,Nowell首先發現慢性髓細胞性白血病(CML)患者具有獲得性的染色體異常,命名費城染色體(Philadelphia,Ph)。Ph染色體的發現,首次將染色體異常和腫瘤的發生對應起來。

1973年, JanetRowley發現Ph染色體是9號染色體號和22號染色體長臂易位的結果,即t(9;22)。

1983年,Gerard發現位于9號染色體的c-ABL癌基因轉移到22號染色體上,成爲Ph染色體的一部分,在22號染色體上所形成的Bcr-Abl融合基因是CML的發病基礎,該基因編碼産生分子量爲210KD的融合蛋白Bcl。Abl具有高度酪氨酸激酶活性。

1990年,加州大學的科研人員發現,Bcr-Abl是一種酪氨酸激酶的活化形式,通過不斷地傳輸信號,導致白細胞數量的不斷增加,而這正是白血病的特征。

至此,曆經30年的基礎研究,科學家逐步解開了CML的生物學面紗,單一突變蛋白發病機理意味著藥物研究者有了明確的目標,下一步就是想辦法阻斷這一突變蛋白所引起的細胞惡性增殖即可。

其次,隨著組合化學的發展和相對合理的“Lipinsky”五規則的提出(當然,五規則隨著時間的推進,技術也在不斷的完善中),在大量的分子合成和活性測試下,其母核苯胺基嘧啶類具有較強的類藥性得到確認。進一步研究發現嘧啶環4位引入吡啶基團後具有較強的蛋白酶C(PKC)抑制活性,隨著繼續優化推進,發現在苯環上引入氨基時,該類化合物具有c-Src酪氨酸激酶抑制活性(圖1),以其作爲先導化合物有進行了進一步的優化。

 

圖1 伊馬替尼先導化合物的發現

繼續優化中,發現在苯環6位引入一個甲基,氨基替換爲不同的酰胺能有效增加化合物對酪氨酸激酶,這個優化的突破性的發現是6位甲基的突破,發現其引入可以完全消除抑制蛋白激酶C(PKC)的問題。苯酰胺基的優化雖然提高了活性,但是同時也降低化合物的溶解性,用烷基取代芳基完美的解決了這個問題。其優化具體過程如下圖:


 


鑒于上述圖中優化數據衆多,簡化如下(圖2):


圖2 從PAP骨架到伊馬替尼優化簡圖

盡管伊馬替尼的血液學和細胞遺傳學響應是有效的,但是部分病人會對伊馬替尼産生耐藥性,從而疾病無法扼制而繼續進展,這就促使化學家進一步優化更加優秀的藥物。 

參考文獻:

1,AngewChem Int Ed, 1999, 38:3743-3748;

2,Eur JPharmacol, 2009, 625:90-100;

3,BioorgMed Chem Lett, 1996, 6:1221-1226;

4,J Med Chem,1993, 36:2716-2725;

5,BioorgMed Chem Lett, 1997, 7:187-192;

6,Structure-basedDesign of Drugs and Other Bioactive Molecules: Tools and Strategies;

7,新藥研發案例研究,白東魯,沈競康;

【版權提示】 聯創生物醫藥發布原文章與轉載文章。轉載文章的目的是推薦有價值的信息,與更多的朋友分享,我們尊重知識産權,致力于保護知識産權,盡力注明作者和出處。如果我們轉載的文章、圖片等內容存在版權等問題,敬請聯系我們0551-68596228,我們將盡全力盡快與您聯系,及時處理。衷心感謝您的理解與惠助!
 


更多> 聯系我們

聯系電話:0551-68596228

人力資源:hr@lcywhx.com