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淺談:共晶在藥物研發過程中的應用

時間:2018-12-10    作者:聯創生物醫藥信息部

藥渡  作者: 強森

先說一個現象,我們日常在看到一些上市API的時候,往往是一些“鹽型”。那麽,兩個分子組合在一起,真的是鹽型嗎?其實未必,他們還很有可能是以另一種作用方式組合在一起,即“共晶”。今天就講一下關于共晶在藥物開發過程中的應用情況。

1什麽是藥物共晶?

所謂藥物共晶,指的是活性藥物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氫鍵或其他非共價鍵的作用下結合而成的晶體,其中,API 和CCF 的純態在室溫下均爲固體。而形成藥物共晶中的 CCF 可以包括生理上可接受的酸堿鹽和非離子化分子,如食品添加劑,防腐劑,藥用輔料,維生素,礦物質、氨基酸以及其他活性分子,甚至是其他的 API 等,他們可與 API 以氫鍵、π-π堆積、範德華力和其他非共價鍵相連而結合在同一晶格中。從化學角度講,API 分子本身並未發生變化,因此還保持原有的藥效,而共晶藥物的溶解度,生物利用度,穩定性等方面卻會有極大的改善,尤其對于一些口服藥物制劑的發展有非常積極的作用。

2藥物共晶的本質

共晶,本質上是一種超分子的自組裝系統,是熱力學、動力學、分子間相互作用的結果,分子間的相互作用及空間結合影響網絡超分子的形成,網絡超分子是影響晶體顆粒大小及晶體純度的重要因素。共晶體系中,分子間的相互作用力通過氫鍵、範德華鍵、鹵鍵等非共價鍵相互結合。鍵能大、具有方向性特性,的氫鍵是共晶研究中的重要作用力,鹵鍵是一種類似于氫鍵的分子間的弱相互作用,是目前晶體研究較多的一種作用力。近年來研究發現共晶之間的分子作用力是通過多種相互作用來維持晶體的平衡。

3共晶藥物舉例

早在1844年和1893年,醌氫醌作爲共晶的典型已經被文獻報道,但在30多年前才有較多的報道。目前藥物共晶在修飾API的理化性質方面的應用已經開始獲得關注。已經上市的藥物也有很多用共晶來研究,如:醋胺酚,布洛芬、阿司匹林、氟比洛胺酚等。而通過文獻進一步查詢發現,可獲得共晶形式的藥物還有咖啡因-檸檬酸、鹽酸氟西汀-鹵素原子、鹽酸丙咪嗪-苯甲酸,卡馬西平-丁二酸、氯唑沙宗-苯甲酸、吲哚美辛-糖精,茶堿-糖精、咖啡因-糖精、磺胺甲嘧啶-糖精、阿司匹林-糖精和卡馬西平-糖精,等等....

4共晶藥物如何制備?

制備方法分爲兩大類:溶液合成法和固態合成法。溶液合成法是活性藥物成分與共晶形成物都爲液體狀態,常用的方法是溶液結晶、超聲。固態合成法是活性藥物成分與共晶形成物以固態的形式相互反應的過程,方法有升華、研磨、熔融,等。

溶液結晶(最多)

溶液合成法最常用的是溶液結晶法,即均爲將流體狀態的API 和 CCF 按照一定的化學計量比加入到合適的溶劑中進行共結晶。在一個多組分的溶液中,當 API和 CCF 分子結構中含有可以形成氫鍵的官能團,且這兩個分子的氫鍵比其他分子間作用力強,這種方法制備共晶則有熱力學優勢。同時要注意二者的溶解度,防止溶質的析出。

超聲

超聲法也可用于制備共晶,如鹽酸氟西汀-鹵素原子共晶,鹽酸丙咪嗪-苯甲酸共晶,卡馬西平-丁二酸共晶等都有報道。該法適應性強,操作簡單,適合大批量 CCF 的篩選工作,既可適用于 API 和 CCF 固體混合物體系,也適用于API和CCF的溶劑共存體系,也可用于反應物濃度較低或量較少的樣品。如制備氯唑沙宗-苯甲酸共晶時,將總體積20 μL的樣品溶液置于毛細管中反複超聲,溶劑揮發後即可到産物。

研磨

研磨法是不同固體形態之間互變的常用手段,就是通過機械作用力使得固體分子之間産生氫鍵或其他分子間作用力形成共晶。研磨法包括無液幹磨法(NG)和加液共磨法(SDG)。NG法也稱固體研磨法。就是在研缽或球形研磨器中不加任何溶劑直接研磨來制備藥物共晶的方法。SD、G就是在研磨的前後加入溶劑的一種方法,通過SDG法能夠促進形成共晶的動力學優勢,降低體系的玻璃化轉變溫度Tg,提高固體分子間的移動性,加快共晶生成速率。

超臨界流體(關注較多)

目前,超臨界流體法在制備藥物共晶方面的應用得到了越來越廣泛的關注。常用超臨界 CO2作爲溶劑介質使API和CCF溶解産生分子間作用力,然後減壓使體系過飽和,而析出共晶,這種方法需要物質在超臨界CO2中有足夠的溶解度。

5共晶藥物的表征

共晶藥物的表征,通常分爲三大類,即X射線衍射、光譜、熱分析,詳情如下。

X射線衍射

單晶衍射是確定共晶最爲准確的方法,也是測定單晶結構最權威的方法。可以確定晶體內部原子(分子、離子)的空間排布和結構對稱性,確定原子間的鍵長、鍵角、電荷分布等。射線粉末衍射是通過將其衍射數據與衍射數據國際中心的衍射數據庫進行比較,當然XPRD也可用于定量分析和結晶度的確定。

光譜法

紅外光譜可對共晶樣品進行定性分析。當樣品組分通過氫鍵等分子間作用力形成共晶後,在紅外光作用下,其氫鍵等化學鍵被激發産生相應的振動轉動能級,根據其特征頻率可判斷其化學鍵吸收峰發生位移,以此對比共晶組分的光譜圖,判斷是否形成共晶。但紅外光譜測定中要對樣品進行研磨和壓片等前處理,容易在此過程中産生共晶的轉化。近些年來,使用漫反射傅立葉變換紅外光譜(DRIFTS)和近紅外光譜法(NIRS)可以對藥物共晶進行准確的定量分析。此外,就是拉曼光譜,其爲根據拉曼線數,位移大小,譜線長度直接與式樣分子振動或轉動能級有關,可通過拉曼光譜得到有關共晶分子振動和轉動的信息。

熱分析法

熱重法(TGA),是在程序控制溫度條件下,測量物質的質量與溫度關系的一種熱分析方法。通過TGA 可以研究晶體融化、蒸發、升華、吸附等物質的物理變化現象,可分爲動態升溫和靜態恒溫兩種。而差示掃描量熱法 DSC,則是在程序控制溫度條件下,測量輸入給樣品與參比物的功率差與溫度關系的一種熱分析方法。

6共晶如何改善藥物基本屬性?

提高藥物的穩定性

在制藥過程中,藥物的穩定性與儲藏時間(保質期)是最爲重要的參考因素,近年來晶體方面的研究表明,可以通過改變活性藥物物質(API)的理化性質,選用合適的固態物質可以改變活性藥物物質的穩定性。大部分藥物在低溫幹燥的條件下是相對比較穩定的,但是在溫度較高、濕度比較大的情況下往往會失去效用。實驗研究表明利用共晶制備出來的藥物有時會比一般藥物更加的穩定,在高濕度情況下,共晶藥物並未發生溶解或者水化,而一般藥物則形成了藥物的水化物。

改善藥物的溶解度

對于溶解性差的藥物,傳統的方法制備相對複雜,因此制備共晶藥物成爲了增加水溶性的有效途徑之一。爲了增加藥物的吸收,利用酸成鹽是一個比較合理的方法,然而酸成鹽的專利已經被申請,因此需要采取另一種方式,藥物共晶的出現正好填補這一空缺,研究表明運用工程晶體學的方法以及合理有效的設計,便可以制備出穩定高效的共晶藥物。

提高藥物的生物利用度

藥物的生物利用度與藥物的溶解程度息息相關,共晶在改變活性藥物成分的生物利用度方面具有很大的潛力。傳統的藥物飲用後,消化比較緩慢、藥物利用率低、且不易溶于水,而共晶藥物的物理性質有時會顯著提高,化學性質穩定,相對于傳統藥物而言共晶藥物具有很大的優勢,其溶解性能好,利用率高的特點也促使其成爲未來研究的一大助力。

7FDA指南~《藥物共晶監管分類指南》

FDA 針對藥物共晶的研發趨勢,于2011 年 11 月發布了《藥物共晶監管分類指南》(Guidancefor Industry: Regulatory Classification of PharmaceuticalCocrys-tals),後分別于2016年8月、2018年2月對該指南進行了更新。指南建議,當藥物與某種輔料形成共晶後,可以將藥物共晶作爲“制劑中間體”來管理和控制。因此,共晶無需單獨作爲藥品進行注冊,但根據 FDA 的藥品注冊分類,可藥用鹽則作爲原料藥進行管理和控制。

根據 FDA《藥物共晶監管分類指南(2011)》,共晶是在同一晶格中包含 2 種或以上不同分子的結晶物質; 而鹽則是由金屬或類金屬基團取代部分或全部酸性氫而形成的離子或電價鍵的結晶化合物。共晶和鹽的差異在于質子傳遞的程度。如果 API和客分子的 ΔpKa[pKa(base)-pKa(acid)]<0,可忽略酸堿間的質子轉移,各組分僅依靠非共價鍵連接,這時形成的複合物爲共晶; 如果 ΔpKa>3,各組分完全離子化而成鹽;如果0<ΔpKa<3,質子轉移和離子化的程度不可預測,需要采用光譜分析方法確定質子化狀態與氫鍵強度。後2016/2018版本對判定標准進行了修改,即ΔpKa[pKa(base)-pKa(acid)]≥1,判定爲質子轉移,ΔpKa[pKa(base)-pKa(acid)]<1,判定爲共晶。

筆者感觸

作爲常見的藥物固體形態,藥物共晶近十年來發展很快,但很多藥物開發機構還並沒有將其列入到常規的改善藥物屬性方法之一,這可能與共晶CCF的選擇、大規模共晶藥物的制備以及産品的在線檢測、質量標准制定等一系列難點有關。但藥物共晶技術的使用,已經在一些國家、一些企業、一些具體品種上得到了使用及獲益,故如何將這一技術更好的應用到當前國內藥物開發過程當中,還是相當有必要的。

參考:

1. Guidancefor Industry: RegulatoryClassification of Pharmaceutical Cocrys-tals(FDA)

2. CNKI數據

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