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環丙基在藥化中的一些應用

時間:2018-12-21    作者:聯創生物醫藥信息部

藥渡   作者: 乙醇

自1882年環丙烷環被合成以來,環丙基以其特有的性質,在藥物化學中不斷地被廣泛使用,目前,在FDA批准的上市藥物中,含有環丙基的藥物分子有60多個。環丙烷的結構特點有:1,三個碳原子在同一個平面;2,相對較短的C-C鍵長;3,環丙基的C-C鍵不是單純的單鍵或雙鍵,而是在介于二種鍵之間,有類似于雙鍵的性質;4,環丙基中的C-C鍵比直鏈烷烴的C-C鍵的化學活性要高,鍵長更短,鍵能更高。


1替代雙鍵(HCV NS5B 非核苷類抑制劑42)

Gentles和他的同事們以化合物41爲先導化合物進行藥物結構優化。他們優化出的化合物42(BMS-791325)具有很多方面的優點,比如1:在大環結構中引入了剛性結構,使化合物42的構象趨于穩定;2:環丙基與HCV NS5B聚合酶的殘基高效的相互作用;3:消除了潛在的邁克爾受體(雙鍵)的反應性能。一般說來,環丙基類似物的效力大于烯烴類似物,這可能是由于環丙基與Leu492(PDB ID 4NLD)的羰基氧骨架相互作用的結果。這些研究最終導致發現了臨床候選化合物42,目前該化合物正在進行臨床3期試驗。


2引入螺環結構(GS-5885)

吉利德公司在開發HCV NS5A抑制劑過程中,發現了活性較好的化合物39,後續優化中插入螺環-環丙基吡咯烷環來取代吡咯烷環,從而産生最有效的HCV NS5A抑制劑化合物40。因此,螺環丙基取代基不僅對增強藥效和改善蛋白質調節有重要作用,同時也優化了PK性質。


3引入稠環結構(GEN-4997)

基因泰克公司的研究人員首先發現了化合物68(GNE-9822),發現其對hERG鉀離子通道有明顯的抑制作用,但副作用較大。在後續優化中,研究人員發現了化合物69,其對ITK酶活性有很好的抑制作用,但是化合物69與附近的親脂口袋之間的相互作用不夠強,通過對化合物69的四氫吲唑骨架進行改造,插入雙氟代環丙基得到化合物70(GNE-4997),極大的提高了化合物的生物活性。X射線共晶結構可顯示環丙基的二氟乙烯部分與親脂口袋的有效空間填充。


4構象受限組胺類似物的設計

組胺和其他神經遞質一樣,具有多種構象,這可能使其通過不同構象與多種受體亞型結合成爲可能。例如,與H3受體結合的構象,即,H3亞型的生物活性構象可能不同于H1、H2和/或H4亞型受體。同樣,H4亞型的生物活性構象可能與其他受體亞型不同。因此,由于組胺構象的限制可能改善對受體亞型之一的特異性結合,通過限制組胺構象來開發新的H3選擇性激動劑。

Shotu及其研究人員在咪唑側鏈上引入環丙基,設計了大量的構象限制組胺類似物,實驗活性測試發現化合物13具有選擇性的H3受體激動劑,但是對H4受體則無激動效應。這些研究表明環丙基的構象限制策略是一個很好地方法。


5惡唑烷酮的環丙基取代

利奈唑胺(下圖1)和依哌唑胺(下圖2)是廣譜抗菌類藥物,Renslo及其研究人員對C環進行優化,引入環丙基從而改善該類藥物的活性,研究發現環丙並環戊胺的改變,具有了芳雜環的一些特性,使該類化合物對大多數革蘭氏陽性及革蘭氏陰性菌都有良好的抑制作用。


當然,環丙基在藥物化學中的其他應用還有很多,比如在J. Med.Chem. 2008, 51, 6581−6591中用環丙基取代乙基,大大提高了分子的生物利用度;在Bioorg. Med. Chem.Lett. 2003, 13, 4007−4010中用環丙基取代苯環,降低了分子的親脂性,得到了更優的Lck靶點的抑制劑。

參考文獻:

1, J. Med. Chem. 2003, 46, 1980-1988;,

2, J. Med. Chem. 2005, 48, 5009-5024;

3, J. Med. Chem. 2012, 55, 8838-8858;

4,J. Med. Chem. 2016,59, 8712−8756。


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