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托法替尼關鍵中間體合成之AR-DKR反應:雙手性中心構建利器

時間:2019-01-15    作者:聯創生物醫藥信息部

來源: 原創: 佑怡 CPhI制藥在線


圖一 托法替尼


托法替尼(Tofacitinib)是輝瑞公司開發的一種JAK抑制劑,于2012年12月獲得FDA上市許可,用于風濕性關節炎的治療,它可有效抑制JAK1和JAK3的活性,阻斷多種炎性細胞因子的信號轉導,既有研究表明托法替尼對除類風濕關節炎外,也對潰瘍性結腸炎、銀屑病等多種炎症相關疾病有良好的治療效應。


圖二 托法替尼逆合成分析

作爲首個上市的JAK選擇性抑制劑,托法替尼的價格卻也讓人望而卻步,60片/瓶的售價高達4284美元(5 mg/片,10 mg/片),平均每片托法替尼需要71美元,對于普通家庭來說,確實是一大負擔,不過托法替尼在中國的化合物專利保護將在2020年過期,目前已有四川科倫、正大天晴、齊魯藥業三家公司展開仿制研發。托法替尼的結構可分解爲兩部分:手性哌啶A和雜環B,兩者可通過N-烷基化反應組裝,其中手性中間體A是托法替尼生産的主要成本來源,同時也是工藝的瓶頸,由于其結構中含有兩個手性中心,在制備中不僅需要解決對映選擇性的問題,還要具備很好的非對映選擇性,這無疑對高效的仿制帶來困難,本文簡要介紹Pfizer的專利路線,並以最近刊登在OPR&D上的一篇文章爲參考,闡述AR-DKR反應在中間體A合成中應用。


圖三 AR-DKR反應


AR-DKR反應是指“不對稱還原—動態動力學拆分反應”,早在1979年就有相關報道出現,反應底物通常爲酮或者亞胺,在高手性區分的催化劑下,發生不對稱還原反應,而此類反應成功的關鍵在于α位的消旋化速率krac要遠大于兩種異構體的氫化速率k1或者k2,選擇不同的手性催化劑,k1、k2的差異不同,可以實現目標手性底物的制備,通過此方法可以高效的制備含有雙手性中心的醇或者胺,而此兩類結構在藥物中也很常見,如加蘭他敏、奧格列汀、甲砜黴素等,關于AR-DKR更爲詳細的介紹,可參考文末引用資料。


圖四 Pfizer專利路線


Pfizer在其早期專利中公布的工藝路線還是采用經典的手性拆分法,但始終會造成至少50%的物料損失,在2007年公布的一篇專利中描述了不對稱氫化去芳構化的路線,但是dr值或ee值均不理想(圖三),因此世界各地的很多研究小組積極開展對中間體A的制備優化研究,包括手性拆分、采用手性原料(氨基酸、蘋果酸等)、不對稱氫化等,但是仍然未能有一個非常理想的解決方案!

圖五 托法替尼中間體A的ARA-DKR反應分析


在最新一期OPR&D雜志上,奧地利化學家Laurent Lefort報道了采用ARA-DKR反應制備中間體的A方法,以廉價易得的化合物1爲起始原料,MeI甲基化後脫羧,兩步反應得到不對稱反應底物3。在進行不對稱反應之前,要考慮到以下幾點問題:1、亞胺的α位消旋化速率能否遠遠大于氫化反應速率;2、亞胺的E/Z構型是否會對催化劑的手性識別産生影響;3、以酮3作爲底物,原位生成亞胺中間體,要保證酮不能夠被還原,而僅有生成的中間體亞胺能被還原;4、最終産物A的非對映選擇性(dr)以及對映選擇性(ee)。

圖六 初步的篩選結果

爲了探索合適的催化劑和配體以及底物的反應性質,首先將3制備成亞胺,排除酮還原副反應的影響,根據經驗選擇Ir催化劑和12種手性配體,在不同的溶劑中,加碘或不加碘(碘是Ir催化氫化常見的活化劑)進行還原,結果顯示,大多數反應都能夠取得較好的非對映選擇性(dr),但對映選擇性(ee)最高僅有36%。以上數據表明,3a消旋化速率krac未能遠遠大于氫化速率kH,因此導致ee值較低,而理想的dr則表明Ir催化體系是合適的,因此問題的關鍵在于如何促進底物的消旋化和合適配體的選擇。在上述反應條件中添加強堿tBuOK,結果發現僅有少數反應表現出優異的dr值,而ee值並未得到提高,可能是強堿破壞了手性配體,導致催化劑轉變成非手性物質,因此強堿在該體系中並不合適。除了強堿外,酸也可以催化該消旋化反應,將3a和氘代醋酸混合後利用1H NMR分析,發現能夠很順利的發生消旋化。


圖七 反應的優化

經過上述的分析和探索後,直接采用化合物3作爲反應底物,加入NH2Me•AcOH和醋酸,原位生成亞胺,發生不對稱還原胺化,在該體系中,醋酸不僅能夠催化亞胺的生成,同時也可以促進消旋化,另外有報道顯示在Ir催化的不對稱還原胺化中,加入醋酸能夠提高催化劑的活性。在上述條件下反應,産物的dr選擇性得到了保留,同時ee提高到了72%,說明發生了有效的消旋化,升高反應溫度至70 oC發現即使不加醋酸,也能夠發生消旋化過程,而提高S/C,且de和ee均有所提高。

上述反應策略,在最優條件下能夠獲得72% ee和95% dr,但這仍然還不夠理想,手性藥物的ee至少要達到99%以上,不過該路線簡短可靠,僅需三步反應就能得到中間體A,通過與L-酒石酸重結晶的方法可以提高ee,此外,AR-DKR反應僅一步便可完成雙手性中心的構建,顯示出巨大潛力,也爲國內藥企仿制托法替尼提供一種思路。


引用資料:

1、Tofacitinib Synthesis – An Asymmetric Challenge. DOI: 10.1002/ejoc.201801180

2、Recent Developments in Asymmetric Hydrogenation and Transfer Hydrogenation of Ketones and Imines through Dynamic Kinetic Resolution. Synthesis 2016, 48, A–Q.

3、WO2007/012953, WO2002/096909.

4、Asymmetric Synthesis of a Key Intermediate for Tofacitinib via a Dynamic Kinetic Resolution-Reductive Amination Protocol. DOI: 10.1021/acs.oprd.8b00332.

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