english
企業簡稱:聯創醫藥,股權代碼:800055
行業聚焦

原料藥工藝小試到中試放大的關鍵點注意一下

時間:2019-03-14    作者:聯創生物醫藥信息部

環保制藥

在生産過程中凡直接關系到化學合成反應或生物合成途徑的次序,條件(包括物料配比、溫度、反應時間、攪拌方式、後處理方法及精制方法等)通稱爲工藝條件。

一、藥品研發到生産的三個階段

1、小試階段:開發和優化方法

2、中試階段:驗證和使用方法

3、工藝驗證/商業化生産階段:使用方法,並根據變更情況以絕對是否驗證

注:批量的討論:中試批量應不小于大生産批量的十分之一


二、小試階段

對實驗室原有的合成路線和方法進行全面的、系統的改革。在改革的基礎上通過實驗室批量合成,積累數據,提出一條基本適合于中試生産的合成工藝路線。小試階段的研究重點應緊緊繞影響工業生産的關鍵性問題。如縮短合成路線,提高産率,簡化操作,降低成本和安全生産等。


1、研究確定一條最佳的合成工藝路線:一條比較成熟的合成工藝路線應該是:合成步驟短,總産率高,設備技術條件和工藝流程簡單,原材料來源充裕而且便宜。


2、用工業級原料代替化學試劑:實驗室小量合成時,常用試劑規格的原料和溶劑,不僅價格昂貴,也不可能有大量供應。大規模生産應盡量采用化工原料和工業級溶劑。小試階段應探明,用工業級原料和溶劑對反應有無幹擾,對産品的産率和質量有無影響。通過小試研究找出適合于用工業級原料生産的最佳反應條件和處理方法,達到價廉、優質和高産。


3、原料和溶劑的回收套用:合成反應一般要用大量溶劑,多數情況下反應前後溶劑沒有明顯變化,可直接回收套用。有時溶劑中可能含有反應副産物,反應不完全的剩余原料,揮發性雜質,或溶劑的濃度改變,應通過小試研究找出回收處理的辦法,並以數據說明,用回收的原料和溶劑不影響産品的質量。原料和溶劑的回收套用,不僅能降低成本,而且有利于三廢處理和環境衛生。


4、安全生産和環境衛生:安全對工業生産至關重要,應通過小試研究盡量去掉有毒物質和有害氣體參加的合成反應;避免采用易燃、易爆的危險操作,實屬必要,一時又不能解決,應找出相應的防護措施。盡量不用毒性大的有機溶劑,尋找性質相似而毒性小的溶劑代替。藥物生産的特點之一是原材料品種多,用量大,化學反應複雜,常産生大量的廢氣、廢渣和廢物,處理不好,將嚴重影響環境保護,造成公害。三廢問題在選擇工藝路線時就要考慮,並提出處理的建議。


三、中試階段

1、中試與小試的區別

小試與中試的區分不僅僅在于投料量的多少、以及所用設備的大小之上,兩者是要完成不同時段的不同任務。小試主要從事探索、開發性的工作,化學小試解決了所定課題的反應、分離過程和所涉及物料的分析認定,拿出合格試樣,且收率等經濟技術指標達到預期要求,就可告一段落,轉入中試階段。中試過程要解決的問題是:如何釆用工業手段、裝備,完成小試的全流程,並基本達到小試的各項經濟技術指標,當然規模也擴大了。


2、爲何要中試

(1)規模不同

(2)原料來源不同

(3)攪拌方式不同

(4)熱量的傳遞方式不同

(5)反應器的材質不同


3、中試放大的目的

中試是從小試實驗到工業化生産必經的過渡環節;在生産設備上基本完成由小試向生産操作過程地過渡,確保按操作規程能始終生産出預定質量標准的産品;是利用在小型的生産設備進行生産的過程,其設備的設計要求,選擇及工作原理與大生産基本一致;在小試成熟後,進行中試,研究工業化可行工藝,設備選型,爲工業化設計提供依據。所以,中試放大的目的是驗證,複審和完善實驗室工藝所研究確定的合成工藝路線,是否成熟、合理,主要經濟技術指標是否接近生産要求;研究選定的工業化生産設備結構,材質,安裝和車間布置等,爲正式生産提供數據和最佳物料量和物料消耗。


4、中試放大的重要性

中試就是小型生産模擬試驗。中試試是根據小試實驗研究工業化可行的方案,它進一步研究在一定規模的裝置中各步化學反應條件的變化規律,並解決實驗室中所不能解決或發現的問題,爲工業化生産提供設計依據。雖然化學反應的本質不會因實驗生産的不同二改變,但各步化學反應的最佳反應工藝條件,則可能隨實驗規模和設備等外部條件的不同而改變。一般來說,中試放大是快速,高水平到工業化生産的重要過渡階段,其水平代表工業化水平。


中試放大是藥品研發到生産的必由之路,也是降低産業化風險的有效措施。


5、中試放大階段的任務

(1)考核實驗室提供的工藝路線在工藝設備、條件、原材料等方面在中試放大時是否有特殊的要求,是否適合工業化生産。

(2)驗證小試工藝是否成熟合理,主要經濟指標是否接近生産要求。

(3)進一步考核和完善工藝條件,對每一步反應和單元操作均應取得基本穩定的數據;進行物料衡算。

(4)設備材質和型號的選擇。

(5)確定各步反應對傳熱和傳質的要求。放熱反應中的加料方式,加料速度對反應的影響。

(6)攪拌器型式和攪拌速度的考察。

(7)加熱/冷卻載體的類型及要求(蒸汽、熱水、冷鹽水)

(8)提出“三廢”的處理方案

(9)原材料、中間體的物理性質和化工常數的測

(10)根據中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的質量標准、分析方法

(11)確定所用起始原料、試劑或有機溶媒的規格或標准;一般來說,中試所采用的原料、試劑的規格應與工業化生産時一致。

(12)消耗定額,原材料成本,操作工時與生産周期等的確定。

(13)提出整個合成路線的工藝流程,各個單元操作的工藝規程。


小試工藝成熟後,必須完成工藝報告。中試不單是小試的簡單的放大,中試攪拌、傳熱、濃縮、過濾、幹燥的過程均與小試不同,小試時盡量摸擬中試的條件去做,另外,切記每一步須做破壞性試驗。弄清中試的設備,物料的物化特性。安全第一。中試前小試跟蹤、過程跟蹤,有時候放大過程中會出現莫名其妙的問題,你怎麽都憑空想象不出來的,所以要仔細認真的跟蹤過程中的每個細節,尤其是異常情況不要放過,否則非常麻煩。


修訂並確定在中試設備條件下各步反應最佳工藝參數的適用範圍,必要時修正或調整相關的工藝過程,嚴密觀察在中試情況下(局部過熱、反應介質的不均勻性)各操作單元中副反應及有關物質的變化情況。


6、中試放大的方法

(1)經驗放大:主要是憑借經驗通過逐級放大(小試裝置-中間裝置-中型裝置-大型裝置)來摸索反應器的特征。它也是目前藥物合成中采用的主要方法。

(2)相似放大:主要是應用相似原理進行放大。此法有一定局限性,只適用于物理過程放大。而不適用于化學過程的放大。

(3)數學模擬放大:是應用計算機技術的放大,它是今後發展的方向。


7、進行中試要具備的條件

(1)小試收率穩定,産品質量可靠。

(2)各步反應的工藝過程及工藝參數已確定(如加料方式、反應時間、反應溫度、壓力、終點控制,提取、分離、結晶、過濾、幹燥等);

(3)對成品的精制、結晶、分離、幹燥的方法及要求已確定(晶型、溶殘);

(4)小試的3~5批穩定性試驗說明該小試工藝可行、穩定;

(5)必要的材質腐蝕性試驗已經完成;

(6)已建立原料、中間體和産品的質量控制方法/質量標准。

(7)進行了物料衡算。三廢問題已有初步的處理方法。

(8)已提出原材料的規格和單耗數量。

(9)已提出安全生産的要求。


8、中試要實現的目標

(1)通過中試制訂産品的生産工藝規程(草案)(含每個單元反應與單元操作的崗位操作法及過程控制細則、産品的流程圖、物料衡算及産品的原材料單耗)。

(2)證明各個化學單元反應的工藝條件及操作過程,在使用規定原輔料的條件下在模型的生産設備上能生産出預定質量標准要求的産品,且具有良好的重現性和可靠性;

(3)産品的原材料單耗等技術經濟指標能爲市場所接受

(4)三廢處理的方案及措施能爲環保部門所接受;

(5)安全、防火、防爆等措施能爲公安、消防部門所接受;

(6)提供的勞動安全防護措施能爲衛生職業病防治部門所接受


9、設備的選擇和工藝管路的改造

(1)根據小試的結果,在多功能、中試車間,對設備進行選擇,首先應考慮設備容量是否適宜,設備材質、管路材質與工藝介質的適應性,是否耐腐蝕,加熱、冷卻和攪拌速度是否符合要求。

(2)物料輸送的方法(投料、出料、各步之間的流轉),如何防止跑料、凝固和堵塞等

(3)離心、抽濾、壓濾、提取、過柱、蒸餾、精餾等分離條件是否滿足

(4)根據以上情況和其他工藝要求,對設備,管路進行適應性改造。

(5)反應有無氣體生成?會否沖料?如有必要,應加氣液分離器,安裝回流管。

(6)真空度的要求?尾氣及有毒氣體的吸收?


10、攪拌器型式和攪拌速度的考察

。在實驗室中由于物料體積較小,攪拌效率好,傳熱、傳質的問題表現不明顯,但是在中試放大時,由于攪拌效率的影響,傳熱,傳質的問題就突出地暴露出來。因此,中試放大時必須根據物料性質和反應特點注意研究攪拌器的型式,考察攪拌速度對反應規律的影響,特別是在固-液非均相反應時,要選擇合乎反應要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。


按反應的均相、非均相等反應物料的性質和反應特點及小試工藝考察中對反應液混合要求的認知,初步選擇攪拌的類型和轉速,並通過中試考察攪拌對反應影響的規律確定攪拌的類型及轉速(推進式、渦輪式、槳式、錨式、框式、螺式)


11、反應條件進一步研究

(1)試驗室階段獲得的最佳反應條件不一定完全符合中試放大的要求,爲此,應就其中主要的影響因素,如加料速度,攪拌效果,反應器的傳熱面積與傳熱系數以及制冷劑等因素,進行深入研究,以便掌握其在中間裝置中的變化規律。得到更適用的反應條件。

(2)對熱敏反應或對升溫、降溫時間要求苛刻的反應按中試實際情況,如反應釜釜體傳熱面積不能滿足工藝要求時,則需用反應釜內置排管或蛇管或外接冷卻設備的方式來調整傳熱面,使其盡可能滿足相關工藝的要求。

(3)要考慮使反應和後處理操作方法適用工業生産的要求。特別注意縮短工序、簡化操作、注重安全、提高勞動生産率。從而最終確定生産工藝流程和操作方法。


12、精制、晶型、分離、幹燥等單元操作設備的選擇與確定

(1)設備選擇和確定的原則是該設備能滿足實施工藝要求,得到的中間體/産品能符合相應的質量標准。這一部分設備的選型將在收率、晶型、有機溶媒殘留等方面對質量産生較多的影響。

(2)按FDA相關指導原則的要求下述的任何變動都要向FDA備案

原料藥制備過程中自最後一個中間體以後制造過程的任何變化,可能對原料中的雜質或其物理、化學或生理學性質有影響的任何變化。

(3)凡在質量標准中對晶型有要求的産品,對中試時産品精制結晶工序的攪拌型號、溫控方式、結晶速率,乃至結晶釜的底部的幾何形狀等都應進行研究與驗證,以確保中試産品的晶型與質量標准相一致。確保小試樣品—臨床樣品/中試樣品在晶型上的一致性。

(4)凡含結晶水或結晶溶媒的化學原料藥,對中試時産品的幹燥方式及與幹燥相關的工藝參數進行研究與驗證,以確保中試産品所含的結晶水/結晶溶媒與質量標准相一致。確保小試樣品—臨床樣品/中試樣品所含結晶水或結晶溶媒的一致性。

該類原料藥在小試驗時應對幹燥時所采用的工藝參數進行考察,並提出所含的結晶水或結晶溶媒會發生變化的相關工藝參數。


13、殘留溶媒

中試過程中由于中間體/産品的産量比小試有幾十到上百倍的增加,因此對幹燥條件(包括幹燥溫度、時間、幹燥設備內部的溫度均勻性)進行考察是必要的。

幹燥溫度與時間都可以對有關物質(熱敏物質)和溶媒殘留産生影響。


四、中試的工藝驗證

1、在中試已確定的設備、工藝過程及工藝參數下進行3-5批中試的穩定性試驗,進一步驗證該工藝在所選定設備條件下的可靠性和重現性。


2、最終確定各步反應的工藝控制參數


3、證明該工藝在上述條件下可始終如一地生産出合乎質量標准和質量特性的産品


4、物料衡算

(1)當各步反應條件和操作方法確定後,就應該就收率,副産物、三廢等方面進行物料衡算。對3-5批穩定性試驗的數據,每批按每個單元反應或每個設備體系進行物料衡算,對物料衡算中出現的不平衡去向作出合理的說明。

(2)反應産品和其他産物的重量總和等于反應前各個物料投量量的總和是物料衡算必須達到的精確程度。以便爲解決薄弱環節。挖潛節能,提高效率。

(3)回收副産物並綜合利用以及防治三廢提供數據

(4)對無分析方法的化學成分要進行分析方法的研究

(5)物料衡算結果的正確與否將直接關系到整個工藝設計的可靠程度


5、投料前的准備工作

(1)對設備(反應釜、真空設備、離心機等),尤其是新安裝和技改過的設備或久置不用的設備要進行試壓、試漏工作,要結合清洗工作進行聯動試車,以確保投料後不用再動火,在無泄漏的前況下,進行設備管道保養。

(2)做好設備的清洗和清場工作,確保不讓雜物帶入反應體系,防止産生交叉汙染和確保有序的工作。

(3)根據工藝要求和試驗的需要核定投料系數,計算投料量做到原材料配套領用,質量合格,標志清楚,分類定置安放。

(4)計劃和准備好中間體的盛放器具和堆放場所

(5)生産條件的檢查:蒸汽、油浴、冷卻水和鹽水是否通暢(可用手試一下閥門開啓後的前後溫差),閥門開關是否符合要求。

(6)物料是否均相,攪拌是否足以使他們混合均勻,固體是否沉積在底閥凹處,尤其固體催化劑或難溶原料的沉積,如何采取避免沉積的措施。

(7)各種儀表是否正常?估計整個過程(物料淺滿發生變化和投料偏少時)溫度計是否能插到物料裏。

(8)寫好操作規程和安全規程

(9)對職工進行培訓,工藝培訓(尤其要講清楚控制指標和要點,違犯操作規程的危害和管道走向,閥門的進出控制,落實超出控制指標和突發事件的應急措施)。進行安全培訓和勞動保護培訓。

(10)明確項目的責任人,組織好班次,骨幹力量安排好跟班,明確職工與骨幹與上級領導之間夜間溝通聯絡方法。

(11)做好應急措施預案和必要的准備工作


17、生産過程中的GMP要求

(1)嚴格按照給定的工藝要求進行生産

(2)按照給定的投料系數投料,投料量的計算需要他人複核。

(3)稱料時需要複核原材料是否正確,稱量後需他人複核,稱量完成後應及時更改物料的狀態標識,使其與實際相符、剩余物料放在指定地點。

(4)及時填寫生産設備及現場的的狀態標示

(5)及時、完整、正確填寫生産記錄,特別是與小試現象不一致的地方,要做詳細的記載。

(6)做好安全防護工作,出現安全問題時,及時彙報,按照應急預防措施正確處理。

(7)出現與小試不一致的現象時,及時溝通,盡快拿出後續操作方案。

(8)生産過程中産生的“三廢”按規定處理,不能任意排放。

(9)節約用水、用汽、用電、用冷凍……,生産操作完成後的設備及時關停。


18、生産過程中的注意事項

(1)嚴格按操作規程、安全規程操作,不能隨意更改。如發現新問題需更改,必須有充分的小試作基礎。

(2)嚴格控制反應條件如溫度,PH值等,萬一超標應及時進行處理(小試就應考慮到,小試應做過破壞性試驗,找出處理辦法)。

(3)注意中試,試生産溫度計的傳熱敏感度與小試不一樣,溫度變化存在滯後性,應提前預計到這一點進行有關操作。

(4)真空系統出現漏氣如何檢查和應急處理,尤其在高溫情況下,應及時采取應急措施。

(5)突發停電,停汽,停水,停冷凍鹽水應立刻分別采取必要的應急措施(必要時配備和啓用備用電源,N2保護等)。

(6)注意生産中的放大效應,一般應逐步放大,不能單考慮進度,否則“欲速而不達”,要循序漸進。

(7)由于不可預計因素和放大效應的存在,對單批投料量必須進行控制,實行分級審批制度。

(8)對反應過程中的現象進行認真的仔細的觀察,及時記好記錄,並及時分析出現的現象,要做好小試的先導或跟蹤驗證工作。各相關人員必須有高度的責任心,密切關注整個生産過程的情況,及時采取措施解決出現的問題。

(9)每一步驟的終點如何判斷要有明確的指標和方法,每一步進行嚴格控制,可與反應中出現的現象綜合起來判斷。

(10)正確選擇後處理方法。進行過濾、萃取、結晶和重結晶等單元操作,在選擇萃取劑和溶劑時,正確運用“相似相溶”原則來考慮雜質、産物的溶解度。選擇溶劑時一定要在考慮工藝的適用性的同時,要考慮經濟性和可行性,如價格,毒性及是否可回收和易回收等。小試進行後處理時就應考慮到這幾方面。

【版權提示】 聯創生物醫藥發布原文章與轉載文章。轉載文章的目的是推薦有價值的信息,與更多的朋友分享,我們尊重知識産權,致力于保護知識産權,盡力注明作者和出處。如果我們轉載的文章、圖片等內容存在版權等問題,敬請聯系我們0551-68596228,我們將盡全力盡快與您聯系,及時處理。衷心感謝您的理解與惠助!
 

更多> 聯系我們

聯系電話:0551-68596228

人力資源:hr@lcywhx.com